潘懷宗教授》最新阿茲海默症藥物(侖卡奈單抗)

失智的原因很多，其中最大宗的是阿茲海默症，約佔50~60%，科學研究顯示，患者的大腦內會異常聚積毒性蛋白質，β-澱粉樣蛋白是其中的一種，簡稱Aβ，它們會持續摧殘記憶神經細胞(乙醯膽鹼神經)，最後造成失智。目前，還沒有治愈這種疾病的方法，都只能有限度的減緩記憶力的喪失。 ●治療阿茲海默症現有三種傳統藥物 目前治療阿茲海默症的藥物，有(1)「乙醯膽鹼酶抑制劑」(愛憶欣、憶思能、利憶靈等等)，主要是針對“殘存”的乙醯膽鹼記憶神經，所能分泌出能夠傳遞記憶訊號“極低量”的乙醯膽鹼分子，讓它們不要太快被酵素代謝掉，進而改善阿茲海默症的失智現象。(2)「麩氨酸受體拮抗劑」(憶必佳或威智)，主要是想在毒性蛋白質的持續摧殘之下，盡量減少麩氨酸可能造成之“附加性”的神經毒性，但並非是針對元凶Aβ。(3)其餘有關症狀治療的藥物，像是抗思覺失調的藥物和抗憂鬱藥，在此就不再贅述。 ●近期核准的兩種抗體藥物「阿杜卡努單抗」和「侖卡耐單抗」 從2003年以來，近20年的時間裡，製藥界積極開發抗體藥物，希望利用抗體能夠準確抓住腦中Aβ聚積物的特性，吸引免疫細胞前來吞噬和清除聚積物，讓神經細胞不再遭受摧殘。雖然立意良好，但前仆後繼，耗資幾十億美金後，卻一直沒有進展，直到2021年6月，美國食品和藥物管理局(FDA)才首先核准了第一個抗體藥物:「阿杜卡努單抗」(Aducanumab)，但由於其在試驗中的臨床效益並不明顯，因此批評與爭議的聲音不曾中斷。接著，2023年1月同樣遵循加速審批途徑，FDA又再批准了第二個抗體藥物「侖卡耐單抗」(Lecanemab；美國品牌名稱LEQEMBI™）100mg/mL，此藥在臨床試驗中，減緩了阿茲海默症患者27%認知能力的下降，效果比預先設定的20%，更加令人滿意。 ●「侖卡奈單抗」可阻止移動的Aβ降低大腦受損面積效果更好 同樣都是抗體類藥物，為什麼會有著如此顯著的差異呢?(一個沒有明顯的效益，另一個卻有下降27%的好成績)，為了回答這一問題，就必須引用2023年5月10日由哈佛大學醫學院暨布萊根婦女醫院神經內科教授塞爾科醫生所做的研究，他們發現在腦中至少有兩種類型的Aβ，一種是可溶於水且小型聚集的Aβ(稱之為‘原纖維’Protofibrils或‘寡聚體’Oligomers），它們可以自由漂浮在腦脊髓液中，移動並散播出去，造成破壞面積和細胞死亡範圍擴大，非常可惡。另外一種是不可溶於水且大型聚集的Aβ，這類型的Aβ是不能移動的。答案終於揭曉了，「阿杜卡努單抗」的作用是中和腦中「不可溶/大型的Aβ」聚積物，而「侖卡耐單抗」則是中和在腦脊髓液中，自由漂浮的「可溶/小型的Aβ」聚積物，雖然最後都能阻止大腦中大型澱粉樣斑塊的形成，但是，顯然的，「侖卡耐單抗」可以更有效地去除聚積物，因為此藥可以防止毒性蛋白質散播出去，大幅度縮小腦細胞死亡範圍，這項研究成果已經發表在《神經元》的國際期刊上。另外，它的ARIA（澱粉樣蛋白相關成像異常）註1副作用的發生率，比起「阿杜卡努單抗」也要低得多，這是我們在人類歷史上，第一次擁有了一種藥物，除可以有效減緩阿茲海默症患者的認知能力下降外，副作用也比較低。 「侖卡耐單抗」的推薦劑量為10mg/kg，每兩週靜脈注射一次(日本衛材公司也已經在評估皮下給藥的劑量)，在藥物治療前後，建議使用MRI定期監測ARIA的副作用，常見的不良反應為頭痛（14%）、ARIA（10%）、咳嗽（9%）和腹瀉（8%）。 本論文第一作者、布萊根婦女醫院的神經學家斯特恩教授說道，人類征服阿茲海默症的時刻，將指日以待。 註1澱粉樣蛋白相關成像異常(ARIA)是使用抗體藥物，來降低澱粉樣蛋白療法的一個重要不良副作用，因此在治療期間的監測和管理至關重要。ARIA最常見的是大腦區域暫時性腫脹/積液(ARIA-E)，通常會隨著時間的推移而消退。有些人還可能在腦內出現小出血點(ARIA-H)並伴有腫脹。雖然大多數ARIA-E患者沒有症狀，但有些人可能會出現頭痛、意識模糊、頭暈、視力改變和噁心等症狀。ARIA的產生原因尚不清楚，但可能是因為，當抗體與腦中積累的Aβ結合後，就會導致血管壁的完整性喪失，於是會向周圍組織產生滲漏，ARIA通常發生在治療的早期，治療後期則風險會降低。