健康同學會2.0》新藥 tofersen預防並停止特定的「漸凍症」

新藥「托福僧」獲批准上市 2023年4月25日麻薩諸塞州劍橋市百健公司(BiogenInc.）宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准QALSODY™（tofersen）100mg/15mL注射針劑用於治療《超氧化物歧化酶1》(SOD1)基因突變的「漸凍症」患者，該適應症在加速過程下獲得批准。筆者將其翻譯成「托福僧」，是全世界第一個針對「漸凍症」遺傳原因的治療藥物。 「漸凍症」四種類型 全球有超過200,000人患有運動神經元疾病(MotorNeuronDisease；俗稱「漸凍症」)，是一種罕見疾病。「漸凍症」的類型大致分成四種:(1)脊髓側索硬化症(AmyotrophicLateralSclerosis；ALS)，80%病人屬於這型，所以也有人將「漸凍症」稱之為ALS，其實並不完全相等。(2)漸進延髓麻痺(ProgressiveBulbarPalsy)，這類型病人約佔5%。(3)漸進性肌萎縮症(ProgressiveMuscularAtrophy)這種類型約佔5~10%。(4)原發性側索硬化(PrimaryLateralSclerosis)，這種類型比較少見，進展也比較緩慢，甚至不會致命，但依然會嚴重影響生活品質。 「漸凍症」患者有10%和基因遺傳有關 漸凍症的危險因子包括:(1)年齡，儘管該病可以在任何年齡發作，但通常出現在55至75歲之間。(2)性別，男性更容易罹患。(3)種族，所有種族和民族背景的人都可以得到，但更常見於高加索人和非西班牙裔。大多數的「漸凍症」被認為是散發性，沒有任何家族遺傳的關聯性，雖經科學家努力找尋致病原因，90%~95%仍然原因不明，但是大約有10%的「漸凍症」被認為是有家族遺傳性的，且其中20%是和21號染色體上一個「超氧化物歧化酶」基因(SOD1)的突變有關，所以SOD1基因突變的漸凍人，就約佔全部漸凍人的2%左右。SOD1基因負責製造出一種含有銅和鋅的酵素，這個酵素可以有效分解體內有毒分子(超氧自由基)。在美國約有330人被確診是因為SOD1基因變異所造成的，當帶有此變異基因後，不僅對個人是致命的打擊，甚至會對家族內幾代人都會產生毀滅性的影響。 醫學界尚無治愈「漸凍症」的方法，雖然在1995年上市第一個名為「銳利得」(Rilutek)的藥物，後於2017年又通過第二個「伊達拉奉」(Edaravone)藥物，去年9月(2022年)通過第三個藥物「雷利夫里奧」(Relyvrio)，但這三個藥都僅僅只能延緩疾病的進展時間，無法治癒或阻止疾病。在患有SOD1變異的漸凍人體內，會產生一種有毒形式的SOD1蛋白質，這種有毒形式的SOD1蛋白質，就會導致運動神經元退化和死亡，而「托福僧」從基因層面就阻止/減少SOD1有毒蛋白的產生，所以可以阻止疾病的進展。 「托福僧」臨床3期的試驗結果 這次FDA批准此藥，主要是根據「托福僧」臨床3期的試驗結果，該結果也已經發表在《新英格蘭醫學期刊》上。參與對象為23~78歲因「漸凍症」導致虛弱且經基因實驗室證實存在SOD1突變的患者。108名患者被隨機以2:1比例接受「托福僧」100mg(n=72)或安慰劑(n=36)治療，期間同時允許患者使用「銳利得」and/or「依達拉奉」，總計有62%的患者服用「銳利得」，8%的患者服用「依達拉奉」。結果顯示，使用「托福僧」的患者，其血漿中神經絲(Neurofilament)的水平大幅度減少了40%~50%，而神經絲是神經元損傷和死亡的標誌，較高的水平與臨床功能快速下降和存活時間變短高度相關，另外，在安慰劑組中神經絲的濃度則是增加了12%。此外，在腦脊髓液中的SOD1蛋白水平在「托福僧」治療組中降低了35%，而在相應的安慰劑組中則僅降低了2%。 「托福僧」可以預防並停止SOD1的「漸凍症」 FDA的周邊和中樞神經系統藥物諮詢委員會認為「托福僧」在降低血漿中神經絲濃度的能力“相當可能”為SOD1-漸凍人提供預防上的臨床益處(但目前尚未證明)，這是治療「漸凍症」領域向前邁出的巨大一步，因為在該領域中，尤其是在發病的早期，如果能夠將血中神經絲的水平高低，當作疾病發展的指標，並且給予控制的話，就能阻止疾病的進展，讓病人保留在發病初期的運動功能，雖然，截至目前為止，神經絲作為疾病標誌物的適當性，尚須根據更多的臨床數據進行評估。 在美國，若家人被診斷出SOD1「漸凍症」後，就可以自行選擇是否願意接受基因檢測，如果確定真的是攜帶了SOD1的變異基因時，現階段就可以立即加入「托福僧」的上市後臨床試驗，讓他們在未發病前，就進行治療，期望可以阻止疾病的出現，或大大減緩其發作時間，或進展速度，這將會是病人的一大福音。